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关于公开征求《医疗器械临床评价技术指导原则》意见的通知
（2019年第22号）
2020年1月2日 发布
各有关单位:由中国药品监管机构牵头组织编写的IMDRF协调文件《临床证据–关键定义和概念》《临床评价》《临床试验》（附件1）在第16次管理委员会会议上获一致同意并正式发布。《医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）》（附件2）是从《临床证据–关键定义和概念》《临床评价》《临床试验》等同转化而成，旨在中国法规框架下，充分利用国际协调文件的评价原则、理念和方法等，加速我国临床评价要求的科学化、国际化、现代化。临床评价要求的国际间趋同，将使利益相关方更好地评价产品的安全性、临床性能和/或有效性，更有效地利用临床、行业及监管机构的资源，进一步提高监管透明度及监管信心，使患者及社会以更高效、可预测的方式获得安全有效的新产品。
现对该文件公开征求意见，希望相关领域的专家、学者企业、从业者等利益相关方提出宝贵意见和建议。如有任何意见或建议，请下载并填写《医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）》反馈意见表（附件3），并于2020年1月17日前将反馈意见以电子邮件形式反馈我中心。
联系人：滕颖影 蒋研 电话：010-86452516 010-86452514 电子邮箱：tengyy@cmde.org.cn
附件：1.IMDRF临床评价系列协调文件（下载） 2.医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）（下载） 3.医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）反馈意见表（下载）
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心
2020年1月2日
附件
医疗器械临床评价技术指导原则
第一部分：主要定义和概念（征求意见稿）
一、前言“医疗器械安全及性能的基本原则”提出了与医疗器械安全及性能相关的要求，部分条款特别提出，医疗器械在按照要求使用时，能够达到其预期性能；与预期受益相比，其已知的、可预见的风险以及副作用已被降至最低且可被接受。由于医疗器械及其技术的多样性，使注册人和监管机构在判断现有证据是否足以证明产品对安全和性能基本原则的符合性时面临较大挑战。一些技术已使用多年，对其安全性、临床性能和/或有效性已得到充分认知。另一方面，许多产品尚未应用于患者的新技术。此外，由于终端用户范围较广，使用经验多样，产品的临床使用结果可能发生变化。考虑到医疗器械使用情况的复杂性，证明产品对安全和性能基本原则的符合性时，评估临床证据是否可接受，需进行个案分析。因此，了解医疗产品如何完成上市前评价，以及临床数据及临床评价在此过程中所起的作用是非常重要的。本指导原则旨在为注册人和监管机构开展临床评价以及审核临床评价资料提供技术指导，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
二、适用范围主要介绍临床评价和临床证据的基本概念；阐述临床试验、临床数据、临床评价以及临床证据之间的关系。文中的定义和概念制定目的在于建立和保持对《基本原则》的符合性。本指导原则所描述的定义和概念不适用于体外诊断试剂（IVD）。
三、临床证据主要定义及概念
（一）临床试验定义：为评价医疗器械的安全性、临床性能和/或有效性，在一例或多例受试者中开展的系统性的试验或研究。解释：临床试验包括可行性试验、为获得上市批准而进行的试验，以及在上市批准后开展的试验。
（二）临床数据定义：在产品临床使用过程中产生的安全性、临床性能和/或有效性信息解释：临床数据来源可包括：1．申报器械的上市前和上市后临床试验结果；2．对比器械上市前和上市后的临床试验结果，或者在科学文献上发表的其他研究结果；3．已发表和/或未发表的申报器械或对比器械的临床经验报告；4．其他临床经验来源，如登记研究、不良事件数据库和病历数据。
（三）临床评价定义：采用科学合理的方法对临床数据进行评价、分析，以确认医疗器械适用范围下的安全性、临床性能和／或有效性的持续进行的活动。解释：临床评价是由注册人实施的，旨在帮助论证产品对相关的安全及性能基本原则的符合性。临床评价的结果是临床评价报告，其详细阐述数据的程度及质量，论证数据如何证明产品对安全有效基本原则的符合性，可提供给监管机构进行审评。临床评价需持续开展，产品上市后，注册人需对产品安全性、临床性能和／或有效性信息进行常规监视，并根据更新的信息，进行风险受益再评估。临床评价的输入是来源于临床试验报告、临床文献及临床经验形的临床数据。根据产品特征、适用范围、注册人宣称、警示及注意事项的充分性、临床使用经验的不同，用于论证其对安全有效基本原则符合性的所要求的临床数据和证据亦不相同。临床评价旨在证明，与患者受益相比，产品使用相关的风险可接受，且能较高程度的保护患者健康及安全。因此临床评价需与风险管理文件相互参照。（四）临床证据定义：与医疗器械相关的临床数据和临床评价报告。解释：临床证据是医疗器械技术文件的重要组成部分，与其他设计验证及确认文件、产品描述、标签、风险分析及生产信息共同论证产品对安全有效基本原则的符合性。临床证据需与技术文档相关内容相互参照，以对临床证据进行合理解释。根据现行法规的要求，部分或全部临床证据可提交给监管部门审评。临床证据可用于支持产品上市，包括产品的适用范围以及对于产品安全性、临床性能和/或有效性的宣称。图1 显示，对于临床证据的需求如何推动数据生成以及临床评价的过程。产品上市后，申报产品和/或可比器械在临床实际使用中将产生安全性、临床性能和/或有效性的新信息，注册人需在产品全生命周期中周期性审核并更新临床证据。
四、参考文献[1] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL: 2018 Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices[2] IMDRF Registry WG/N33FINAL: 2016Principles of International System of Registries Linked to Other Data Sources and Tools[3] GHTF SG1/ N78:2012 Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.[4] ISO14155 2011 Clinical Investigation of Medical Devices for Human Subjects — Good Clinical Practice.
第二部分 临床评价
（征求意见稿）一、前言
（一）临床评价的定义
本文件中提及的临床评价，指的是采用科学合理的方法对临床数据进行评价、分析，以确认产品在其适用范围下的安全性、临床性能和／或有效性的持续进行的活动。
（二）全生命周期临床评价
临床评价需持续开展，贯穿医疗器械全生命周期。在设计开发阶段，临床评价应确定上市前产品评价所需的临床数据，判断是否需要开展临床试验以及需要观察的临床结局。产品上市后，随着产品安全性、临床性能和／或有效性信息的不断更新，需周期性的进行临床评价。上述更新信息将输入风险管理过程，可引起风险评估、临床试验文件、使用说明书和上市后活动的更改。
（三）临床评价的重要性
产品注册时，申请人应采用恰当的符合性评估程序证明产品符合《医疗器械安全与性能基本原则》。申请人需证明，在适用范围下，产品已达到预期性能；与受益相比，已知以及可预见的风险已降至最低并可接受。对医疗该器械安全性、临床性能和／或有效性的任何宣称均可得到适当证据的支持。注册人需实施并维持上市后监测计划，对产品安全性、临床性能和／或有效性进行常规监视，并将其作为质量管理体系的一部分。上市后监测的范围和性质应与产品及其适用范围相适应。注册人需使用监测计划产生的数据（如不良事件报告、上市后临床试验、临床文献数据等）开展临床评价，周期性审核产品的性能、安全性以及风险受益评估，并更新临床证据。持续开展临床评价使注册人可根据法规要求，对产品风险受益的重大变化，或者需对禁忌症、警告、预防措施或使用说明书等方面进行变更时，向监管机构报告。
（四）临床评价的流程
1．识别需要临床数据支持的安全有效基本原则；
2．识别与器械及其适用范围相关的可用的临床数据；
3．根据产品在适用范围下的安全性、临床性能和／或有效性的论证需要，评价临床数据的适用性和贡献度；
4．在上述流程的基础上，根据安全性、临床性能和／或有效性剩余问题的解决需要，产生新的临床数据；
5. 汇总所有临床数据，得出产品安全性、临床性能和／或有效性的结论。上述流程的结果应文件化，并归档于临床评价报告。临床评价报告及作为其基础的临床数据将用作为支持器械上市的临床证据。注册人使用临床证据，以及其他设计验证和确认文件、器械描述、标签、风险分析以及生产信息，论证产品对安全有效基本原则的符合性。上述信息和文件是医疗器械技术文件的一部分。
（五）临床评价的详细程度
为有效论证产品的安全性、临床性能和／或有效性，临床评价需全面、客观（同时考虑有利和不利数据）。然而，产品所用技术的类型、历史、及其风险存在较大差异。许多产品通过渐进性创新而开发或改进，并非全新产品。此种产品通常可利用对比器械安全性、临床性能和／或有效性的临床经验和文献报告作为其临床证据，从而降低了申报产品开展临床试验获取数据的需求。同样，若产品基于安全性、临床性能和／或有效性均已得到充分确认的技术，可通过符合公认的接受准则以满足对临床证据的要求。临床评价的深度和广度需与产品的性质、适用范围以及风险相适应。因此，本指南将不提出临床评价的具体要求。
二、范围本文件旨在指导注册人，如何在上市前以及上市后开展临床评价并形成文件，并将其作为符合性评估程序的一部分。同时，本文件旨在指导监管机构，如何评估注册人提交的临床证据。本文件包括：1.临床评价的基本原则；2.如何识别有关的临床数据；3.如何评估和汇总临床数据；4.如何将临床评价文件化，以形成临床评价报告。本指南适用于医疗器械，不适用于体外诊断器械。
三、临床评价的基本原则
（一）临床评价的范围
临床评价对产品适用范围下的上市前和上市后临床数据（包括安全性、临床性能和／或有效性数据）进行综合分析，包括申报产品的数据以及注册人选择的对比器械的数据。评价必须对器械相关的临床宣称、产品标签与产品信息（特别是禁忌症、预防措施／警告）的充分性以及使用说明书的适宜性进行确认。根据需从临床角度确认的安全有效基本原则，定义临床评价范围，考虑因素包括：1．是否存在需要特别关注的设计特征或者目标使用人群。临床评价需涵盖可导致特别性能或安全关注的所有设计特征（例如含药器械、人源或动物源组分）、器械的预期目的和使用（例如目标人群和疾病、警告、禁忌症以及使用方法）以及注册人宣称的产品安全性、临床性能和／或有效性。临床评价范围的确定需依据风险管理文件，二者可相互参考。风险管理文件识别产品风险以及如何处理风险。临床评价需解决，从设计层面进行风险控制后的剩余风险。2．来源于对比器械的数据能否用来支持申报产品的安全性、临床性能和／或有效性。需从适用范围、技术和／或生物学特性等相关方面考虑对比器械的信息是否可用于申报产品的临床评价。适用范围、技术和／或生物学特性应具有广泛相似性，但必须考虑差异性对产品安全性、临床性能和／或有效性产生的影响。某些情形下，这些特征的相似程度应使器械间的安全性、临床性能和／或有效性不存在显著的临床差异。器械的适用范围包括治疗的临床状况、疾病的严重程度和阶段、人体使用部位和患者人群；技术特征包括设计、技术参数、理化特性（包括能量强度）、配置方法、关键性能要求和工作原理；生物学特性包括该与人体体液／组织接触材料的生物相容性。附件1提出论证可比性的额外考虑事项。注册人需评估非临床支持性信息、对其进行总结并归入临床评价报告。（注：临床评价不对技术特征和生物学特性进行全面评价）。3．用于临床评价的数据来源和数据类型注册人可利用第五部分中规定的一种或多种来源的数据。选择数据类型时，考虑因素包括产品设计、适用范围以及风险、器械技术的发展背景（新技术还是成熟技术）、成熟技术的临床使用。如果产品基于现有成熟技术并预期用于该技术的成熟应用，其临床评价最有可能通过对公认标准的符合性和／或文献综述和／或对比器械的临床经验完成。基于新技术或者扩展适用范围的高风险产品，更有可能要求提供临床试验数据。注册人需要考虑每种数据类型的优势和局限性。
（二）如何进行临床评价？
确定评价范围后，临床评价包括三个阶段（见图1）：1.识别相关临床数据；2.评估各数据集的相关性、适用性、质量以及临床意义；3.分析各数据集，得出产品安全性、临床性能和／或有效性以及产品信息方面（标签、患者须知以及使用说明书）相关的结论。上述阶段包含于在本文件不同章节。临床评价的最后阶段，需起草临床评价报告，其与相关临床数据一起，形成临床证据。若临床证据不足以论证产品对安全和性能基本原则的符合性，则注册人需要生成新的数据（例如开展临床试验、扩大文献检索的范围）。因此，临床评价可能需反复进行。（三）临床评价人员临床评价由具备适当经验的人员开展。注册人需证明其选择评价人员的合理性，可通过参考评价人员具有的资质以及经验。评价人员一般需具备以下知识：1.器械技术及其使用；2.研究方法（临床试验设计和生物统计学）；以及3.医疗器械预期诊疗疾病的诊断和管理。
医疗器械安全和性能基本原则*- 某些情况下，符合性能标准即可充分论证产品对“医疗器械安全和性能基本原则”的符合性- 某些情况下，经合理论证，非临床资料可提示是否需要新的或者额外的临床数据。图1 临床评价的阶段五、临床评价的数据／文件来源（第1阶段）临床评价中使用的申报产品或对比器械的临床数据可能由注册人或第三方持有，或者可从科学文献中获取。注册人负责识别与产品有关的数据，并决定临床评价所需要的数据类型和数量。
（一）临床文献数据文献检索可用于识别非注册人持有、可论证产品安全性、临床性能和／或有效性的已发表临床数据。文献检索产生的数据可能直接与申报产品或对比器械相关，如由第三方实施的申报产品临床试验报告、不良事件报告等。对于部分器械，文献检索产生的临床数据将构成临床证据的主要部分。因此，在进行文献综述时，需在合理情形下进行全面检索。对于已发表数据，需评估其对产品性能与安全性论证的贡献和权重。由于试验设计或分析方面的不足，部分临床文献不适于论证产品的临床性能和／或有效性，可能可用于产品的安全性评估。1.文献检索要素基于需解决的问题确定检索策略并制定检索方案，以识别、选择、整理相关出版文献。在注册人确定的临床评价范围下，检索方案需由具备信息检索专业知识的人员制定并实施。信息检索专家的参与将有助于优化数据检索。文献检索方案包括：数据来源以及选择理由；科学文献数据库的检索范围（数据库检索策略）；出版文献入选标准以及理由；多个发表文献中重复数据的解决策略。文献检索结束后，需编制报告以描述检索结果。临床评价报告中需纳入检索方案并注明检索偏离。附件2提供了文献检索报告的参考格式。文献检索需文件化并确保检索方法可被严格评估，检索结果可被验证，需要时该检索可重现。附件3提供了参考方法。2、需纳入临床评价的文献检索数据／文档临床评价人员需将以下文档用于临床评价，包括文献检索方案，文献检索报告，与申报器械相关且适用于临床评价的已发表文献及其参考文献。文献检索方案、文献检索报告以及相关参考文献复印件为临床证据以及医疗器械技术文档的组成部分。临床评价人员对临床文献反映产品适用范围的程度进行评估，是临床评价的重要步骤。评价者需审阅临床文献及其参考文献全文，以审核使用的方法学（数据偏倚的潜在来源）、结果报告、结论的有效性。文献摘要可能缺乏充分信息对上述事项进行全面且独立的评价。
（二）临床经验数据1.数据类型该类临床数据来源于除临床试验外的临床使用，可能与申报产品或对比器械相关，包括上市后监测报告、登记研究或者病历（可能包含未发表的长期安全性、临床性能和／或有效性数据）；不良事件数据库（由注册人或监管机构持有）；临床相关的纠正措施的详细信息（如召回、通告、危险警告等）。2.价值与临床试验相比，临床经验数据是在更大量、多样性且复杂的人群中，更广泛且可能更缺乏经验的使用者中获取的真实世界经验[1]。这些数据有助于识别器械相关的罕见严重不良事件，提供安全性、临床性能和／或有效性的长期信息（包括耐久性数据以及失效模式信息），阐明使用者“学习曲线”。基于成熟技术的低风险器械不会成为科学文献或者临床试验的对象，因此，临床经验数据是其有益的临床数据来源。3. 用于临床评价的临床经验数据／文档如果注册人使用临床经验数据，需确保数据中包含足够信息，以合理、客观的评价数据，就数据对申报产品安全性、临床性能和／或有效性的重要性得出结论。未包含充分数据的临床经验报告，如非正式报告或者观点不能使用。上市后监测报告由注册人编制，通常包括产品的上市情况（准予上市的国家以及开始供应的日期）、在报告期间采取的监管行为（例如召回、通告）、不良事件表格（特别是严重事件，按照注册人认为与器械相关或者无关进行分类）以及不良事件发生率的估计。与产品使用相关的上市后不良事件数据通常更有意义，需要注意的是，不同国家之间的报告程度可能存在较大差异。对于某些器械，上市后监测报告的数据分析可能为其安全性、临床性能和／或有效性提供合理保证。建议提供器械相关不良事件的汇总表，关注严重不良事件，基于产品作用方式，评述器械相关不良事件为预期/非预期不良事件。新识别的、在风险管理文件中未考虑到的危害应被解决，描述额外的风险降低措施（如设计变更、标签修改等）。符合IMDRF定义及要求的登记系统可用于监管决策。为支持监管目的，需对所用登记数据的质量和可靠性进行谨慎评估。相关指导原则提供了利用国际登记系统开展器械全生命周期临床评价的方法原则，以及如何使用登记系统产生的数据支持监管决策。
（三）通过临床试验产生的数据本款内容适用于注册人按照适用法规，为进行符合性评估而专门开展的临床试验。应按照医疗器械临床试验质量管理相关文件，对临床试验进行设计、实施和报告。注册人提供科学文献报告的临床试验数据（如第三方开展的申报产品或者对比器械的临床试验）时，注册人可纳入临床评价的文档可能仅为发表文献本身。对于注册人实施的临床试验，适用时，需提供临床评价所需的有关临床试验设计、伦理、监管机构批准、实施、结果及结论相关的文档，包括：临床试验方案；临床试验方案的修改及修改理由；各临床试验机构的伦理委员会相关文件、意见以及评论，包括经过批准的知情同意书以及患者须知文件的样稿；病例报告表、监查及核查记录；法规要求的监管机构的批准及其相关沟通交流记录；与财务披露、财务协议或利益冲突等相关的文件；以及经签署并注明日期的临床试验报告。临床试验方案规定预期如何开展试验，包含关于试验设计的重要信息，如受试者的选择与分配、设盲（受试者与研究者的设盲）以及治疗效应的测量，上述信息可为确定产品性能时，需评估的、重要的偏倚来源。另外，临床试验方案还规定了受试者的随访、统计分析方法以及结果的记录方法，这些因素可影响性能与安全性结果的质量、完整性以及重要性。另外，通过临床试验方案及其修正案、临床试验报告，临床评价人员需能够对以下情况进行评估：试验是否按照方案开展；如果出现方案偏离，该偏离对试验结果准确度的影响，以及偏离对产品安全性、临床性能和／或有效性推断的影响。临床试验报告应由研究者签字，以保证其准确反映临床试验的实施过程和结果。开展临床评价时，需评估临床试验是否符合《赫尔辛基宣言》规定的伦理原则以及适用的医疗器械临床试验质量管理相关文件。对于不符合的临床试验，不纳入临床评价，并在临床评价报告中明确不纳入的理由。六、临床数据的评估（第2阶段）进行临床数据评估，旨在了解数据的优点和局限性。对不同来源的数据进行评估，确定其对产品待解决问题的适宜性以及其对证明产品安全性、临床性能和／或有效性的贡献度（包括关于安全性、临床性能和／或有效性的特定宣称）。需对数据的质量以及其与申报产品的相关性（即数据应来自申报产品或者对比器械）进行评估。另外，数据需包含足够的信息，以使评价人员可进行合理、客观的评估，对数据在申报产品安全性、临床性能和／或有效性方面的贡献度得出结论。为确定每个数据集对于产品安全性、临床性能和/或有效性论证的贡献，需开展进一步的评估。评价人员需检查数据产生及收集的方法，并评估观察到的性能或安全性结局多大程度上可视为器械干预的结果，还是由于混杂的影响（如疾病的自然进展、伴随治疗）、或者由偏倚2导致。评价人员还需评估临床数据的收集是否遵守适用的法规要求，以及临床数据是否适用于预期使用人群。附件4提供了境外临床数据可用性的考虑事项单一的、完全成熟的临床数据评估方法尚不存在。因此，评价人员需事先确定用于特定情形的适用的评价标准，准则的使用需具有一致性。附件5提供了有助于建立评价标准的示例。对于低风险产品以及技术成熟的产品，所提供的数据可为定性数据而非定量数据，因此评估准则也需相应调整。评价人员需说明评估准则的确定依据。为对产品的安全性、临床性能和／或有效性进行分别分析，需对上述数据进行分类（虽然可能存在重叠）。如产品具有额外声称，需根据产品特征及其适用范围，进行额外的分类。同时，还需根据数据的相对贡献，对其进行加权。附件6提供了数据评估的方法举例。七、临床数据的分析（第3阶段）分析阶段需确定，经评估适用的临床数据集，是否可共同用于产品的风险/受益分析，产品安全性、临床性能和／或有效性的论证。临床数据的分析方法包括定量分析和定性分析。鉴于目前多数产品为渐进性设计变更，对临床试验的需求有限，其临床评价将大量使用临床文献数据和临床经验数据，可能将使用定性分析方法（如描述性方法）。使用评估阶段制定的评价准则，对证明产品安全性、临床性能和／或有效性的关键数据集进行评价。对关键数据集的结果进行研究，识别产品性能与风险在不同数据集之间的一致性。如不同数据集的结果相似，将增加产品临床性能和/或有效性的确定性。如不同数据集的结果不一致，需明确造成差异的原因。不管结果如何，临床评价需纳入所有数据集。最后，评价人员需考虑，临床证据与其他设计验证和确认文件、器械描述、标签、风险分析以及生产信息进行综合分析时，能够证实：（一）产品达到预期性能；（二）产品未对患者或者使用者产生不适当的安全性问题；（三）与患者受益相比，器械使用有关的风险可接受；
（四）符合安全和性能基本原则；以及是否需要开展上市后临床随访研究。以下因素需予以考虑：使用产品的患者数量、患者监护的类型和适当性、不良事件的数量及严重性、对已识别的危害相关风险评估的充分性、诊断或治疗病症的严重性以及自然史。还应考虑是否有可替代的诊断或治疗方式，以及当前的诊疗水平。需对产品说明书及标签等文件进行审核，以确保其与临床数据一致，且已列明所有危害以及其他相关临床信息。八、临床评价报告临床评价结束后，应编制临床评价报告，包括评价范围和内容的概述；输入的临床数据；评估和分析过程；对产品安全性，临床性能和/或有效性的结论。临床评价报告作为独立文件被监管机构审核，需包含足够的信息，包括：（一）产品基于的技术、适用范围以及对器械安全性，临床性能和/或有效性的宣称；（二）临床数据的性质和程度；（三）已有信息（如临床数据）如何论证产品的安全性，临床性能和/或有效性。临床评价报告需由评价人签名并注明日期，并附有评价人的被选择理由。临床评价报告的建议格式见附件7。需强调的是，临床评价报告的详细程度可视临床评价的范围而有所不同。例如，当注册人依据对比器械的临床数据完成临床评价时，如注册人持有对比器械的临床评价报告，可引用对比器械临床评价报告中的数据摘要与分析章节，同时对比器械的临床评价报告将成为申报产品临床证据的一部分。
九、定义不良事件：对患者/受试者、使用者或其他人员不利的医学事件。在临床试验中，不良事件指在试验过程中发生的所有对患者/受试者不利的医学事件，无论是否与试验器械有关。在临床经验中，不良事件仅包括可能与医疗器械有关的不利的医学事件。
临床试验方案:阐明临床试验依据、目的、设计及预先规定的统计分析、方法学、监查、执行以及记录保存的文件。临床性能：产品实现其预期的临床用途的能力。
对比器械：注册人选择的，旨在将其信息用于支持申报产品临床评价的医疗器械。
符合性评价：注册人按照监管机构的要求，对生成的证据及其过程进行系统性检查，以确定医疗器械符合安全和性能基本原则。
有效性：产品在适用范围内获得有意义的临床结局的能力。
适用范围：注册人在技术规范、使用说明书及相关信息中提供的，关于产品使用、过程或服务的客观目的。
公认标准：被认可的、依据其可推定产品符合特定的安全和性能基本原则的标准。
安全性：在适用范围内使用产品时，与受益相比，风险可接受。
严重不良事件：导致以下情形的不良事件：死亡；导致健康的严重恶化；危及生命的疾病或者伤害；人体结构或者功能的永久性损害；患者住院治疗或者住院时间的延长；需采取医疗或者外科干预，以防止人体结构或者功能的永久性损害；胎儿窘迫、死亡、先天畸形／出生缺陷。
技术文档：证明产品对安全和性能基本原则符合性的文档化证据，通常为质量管理体系的输出。
十、参考文献（一）IMDRF/GHTF最终文件[1] GHTF SG1/ N044:2008 Role of Standards in the Assessment of Medical Devices.[2] GHTF SG1/ N071:2012 Definition of the Terms ‘Medical Device’ and ‘In Vitro Diagnostic (IVD) Medical Device’.[3] GHTF SG1/ N78:2012 Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.[4] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL: 2018 Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices.[5] IMDRF SaMD WG/N41:2017 Software as a Medical Device (SaMD): Clinical Evaluation.[6] IMDRF Registry WG/N33FINAL:2016 Principles of International System of Registries Linked to Other Data Sources and Tools.[7] IMDRF Registry WG/N42FINAL:2017 Methodological Principles in the Use of International Medical Device Registry Data.[8] IMDRF Registry WG/N46 FINAL:2018 Tools for Assessing the Usability of Registries in Support of Regulatory Decision-Making.[9] GHTF SG1/N011R20:2008 Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED).[10] IMDRF MDCE WG/ N55FINAL:2019 Clinical Evidence – Key definitions and Concepts.（二）国际标准[11] ISO 14155: 2011 Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice.[12] ISO 14971:2007 Medical devices - Application of risk management to medical devices.
附件1
论证申报产品与对比器械可比性的考虑事项
论证申报产品与对比器械可比性时可能的考虑事项举例如下。需提供总结性文档论述下列因素内容如何支持可比性论证。某些情况下，可能需开展额外的测试以确立可比性的程度。
一、适用范围:适应症，包括产品诊断、治疗、预防、治愈或缓解的疾病或状况疾病的严重程度和阶段患者人群（如年龄、性别、解剖结构、生理学信息）使用部位（器官、身体部位、产品接触的组织或体液）接触类型（如黏膜接触／侵入／植入）持续使用或与人体接触的时间使用环境（如医疗机构、家用）预期使用者（如由专业医务人员／非专业人士）重复使用，包括重复使用次数或持续时间
二、技术特征设计（如尺寸和设计公差；各组件如何组合使用）材料（如化学配方、添加剂、加工方法（如铸造）、状态（如结晶状态））技术参数和特性，如理化特性（如能量强度和类型）、波长、孔隙率、粒径、黏度、纳米技术、比质量、原子夹杂（如氮碳共渗）、氧化性、抗拉强度和降解特征等释放方法关键性能要求工作原理
三、生物学与体液／组织接触材料的生物相容性生物学作用降解机制及降解行为生物学反应（例如：炎性反应，免疫反应，组织整合） 附件2文献检索报告的参考格式一、器械名称／型号二、文献检索范围（与临床评价范围一致）（一）方法1.检索日期2.文献检索人员姓名3.文献检索覆盖的时间范围4.文献来源（1）科学数据库–书目类（如MEDLINE、EMBASE），专业数据库（如MEDION）（2）系统综述数据库（如Cochrane Collaboration）（3）临床试验注册中心（如CENTRAL），（4）不良事件报告数据库（如MAUDE、 IRIS）（5）参考文本包括来源数据库的选择理由，说明提高检出率的辅助策略 (如检查文献的参考书目、人工检索文献等)5.检索详细信息（1）检索词（关键词、索引词）及其关系（布尔逻辑）（2）所用媒体，如线上、CD-ROM（包括发布日期和版本），提供下载内容、未经编辑的检索策略6.文献选择标准（二）结果1.每个数据库中检索到的文献引文2.数据选择程序（见附件3）注：EMBASE:荷兰《医学文摘》CENTRAL:科克伦临床对照试验中心注册数据库IRIS:TGA医疗器械事故报告和调查计划MAUDE:美国FDA医疗器械生产商和使用者报告系统MEDION:诊断测试索引数据库MEDLINE:美国《医学索引》
[1]与临床经验相比，临床试验使用特定的入排准则创建同质人群，减少变异来源，增加试验器械与试验结局因果关系的置信度。基于专业知识和能力选择研究者，通常其接受的培训超过其他使用者。
附件3
文献检索报告中文献筛选的参考方法3
附件4：境外临床数据可用性的考虑事项按照适用的临床试验质量管理规范(GCP)以及伦理要求开展临床试验时，产生的临床数据需考虑予以接受。临床数据的适用性取决于监管要求、内在和外在因素的差异性。一、法规要求的差异临床试验需遵守其所在监管区域的相关法规（如GCP），需考虑到产品拟上市区域临床试验质量管理规范的适用要求。临床试验未能满足上述区域适用要求的部分，需予以解释和论证。二、内在或外在因素可用性相关的内在和外在因素包括：内在因素：人类遗传学特征或人口学因素，包括种族、年龄、性别等方面。外在因素：临床实践、社会环境、自然环境、文化因素、生活行为因素、罕见病或地方性疾病等。需采取适当方法，对可能显著影响临床数据的因素进行控制，以减少变异性。如存在剩余的变异性，需进行合理论证。在某些情况下，可能需要额外的临床数据。 附件5：建立数据评价标准的考虑因素下列问题旨在帮助形成不同类型数据的数据评估标准，其并未完全涵盖所有试验类型或者可能的问题。一、随机对照试验 受试者随机分入试验组或对照组，使用试验器械或对照器械（或其他干预措施），以比较试验组或对照组之间的结果和事件发生率。有助于形成数据评估标准的问题包括：1.是否规定入选及排除标准？2.对照是什么？3.分组是否真正随机？4.是否对招受试者募人员进行了分配隐藏？5.是否对预后风险因素的组间分布进行了充分说明？6.上述因素的基线水平在组间是否具有可比性？7.是否对结果评估者设盲？8.是否对研究者设盲？9.是否对受试者设盲？10.是否所有随机分配的受试者都包括在分析之中？11.是否对主要结果报告了点估计和变异指标？二、队列研究从使用以及未使用产品的各组中获取数据并对结果进行比较。有助于形成数据评估标准的问题包括：1.受试者的选择是前瞻性的还是回顾性的？2.是否明确了干预措施？3.是否对受试者如何分组进行了充分说明？4.是否对预后风险因素的组间分布进行了充分说明？5.上述因素在组间是否具有可比性？6.是否在试验设计或者分析中，对可能的混杂因素进行了充分的控制？7.评价是否无偏倚，即是否对治疗组和对照组设盲？8.随访时间是否足以观察试验结果？9.随访的比例是多少？是否有数据从分析中被排除？10.各组间退出率及退出原因是否相似？三、病例对照研究选择发生/未发生规定结果的患者，获取其是否使用产品的信息并进行比较。有助于形成数据评估标准的问题包括：1.是否对如何定义受试者以及如何分组进行了充分说明？2.病例组的疾病状态是否经过可靠评估与确认？3.对照组是否从病例人群中随机选择？4.是否对预后风险因素的组间分布进行了充分说明？5.上述因素在组间是否具有可比性？6.在试验设计或者分析中，是否对可能的混杂因素进行了充分的控制？7.是否在盲态下以相同方式对两组的干预措施进行评估？8.如何定义应答率？9.两组间无应答率及其原因是否相同？10.是否使用了适当的统计分析？11.是否由于干预相关因素在病例和对照间的过度匹配而影响分析？四、病例系列研究产品用于一系列患者并报告了结果，未设立对照组。有助于形成数据评估标准的问题包括：1.病例系列是否为相关人群的代表性样本？2.是否明确了入选及排除标准是否明确？3.所有受试者是否在相似的疾病病程进入研究？4.随访时间是否足以对重要事件进行观察？5.是否对使用的技术进行了充分说明？6. 是否使用客观标准或在盲态下对结果进行评估？7. 如进行子系列间比较，是否对系列以及预后风险因素的分布进行了充分说明？
